La Institución del Real Colegio Seminario del Corpus Christi de Valencia, tal y como la llamara su fundador, el sevillano San Juan de Ribera (1532-1611), o del "Patriarca" como es más familiarmente conocida por el pueblo, consta de dos fundaciones diferentes, residenciadas en un mismo cuerpo de edificio y con Constituciones propias que mutuamente se integran; regidas y gobernadas por unos mismos superiores llamados colegiales o perpetuos, que viven en comunidad con los temporales o becarios y tienen, para el mutuo desenvolvimiento de las dos obras, unidad de régimen, de renta y de administración. El edificio, que consta de Capilla y Colegio, ocupa una manzana completa, de superficie casi cuadrangular (47,11 m de este a oeste x 59,79 m de norte a sur).

Instituido el Colegio del Corpus Christi el 3 de Marzo del año 1583, fue colocada la primera piedra el 30 de Octubre del año 1586 e inaugurada la capilla, antes de terminado el colegio, el 8 de Febrero del año 1604, aprovechando la estancia en la ciudad de Felipe III y su esposa Margarita de Austria.

Trazó los planos y contrató la obra Guillem del Rey, cantero y arquitecto, que se encargó de la construcción de la Capilla (1590-1595) y el Claustro (1599-1601). Miguel Rodrigo y Antonio Marona edificaron el ala recayente a la calle de la Nave (1593-1595), Francisco Figueroa y Juan Baixet realizaron la escalera principal, y Juan Bautista Semeria y Bartolomé Abril se encargaron de la balaustrada del claustro.

Otros realizadores de este edificio, tanto en ornamentación como en ejecución de otras obras, son Juan María Figueroa, Gaspar Bruel, Damián Pla y Esteban Margallo. Aunque sobre la portada principal figura la fecha de 1603, en realidad las obras totales no se dieron por terminadas hasta el 24 de agosto del año 1610. La dirección global de la obra fue asumida por el propio San Juan de Ribera.

La Capilla es de una sola nave y crucero, planta de cruz latina, bóvedas de medio cañón con tres tramos en la nave central; cúpula de media naranja, con linterna, en la intersección de los brazos del crucero, cubierta en el exterior con tejas vidriadas, blancas y azules; capillas laterales; presbiterio y coro alto al pie de la nave, con bóveda rebajada, careciendo de púlpito fijo por disposición de San Juan de Ribera.

Conserva el conjunto unidad de estilo grecorromano, muy influido por el alto Renacimiento italiano, con predominio del orden corintio al gusto herreriano que imponía su hegemonía en aquel tiempo. Pilastras estriadas reciben los redondeados arcos torales.

Las superficies murales aparecen totalmente pintadas al fresco. En principio, se pensó en El Greco, pero finalmente llevó a cabo las pinturas el genovés Bartolomeo Matarana, entre los años 1597 y 1605. Matarana también trabajó en los relicarios, rejas, tallas y otros detalles decorativos, pero aparte de los famosos frescos del templo, fue su trabajo cumbre el dorado, estofado y esmaltado del retablo mayor, su sagrario y la caja u hornacina para el Crucifijo.

Dicho retablo, obra clásica del Renacimiento, fue tallado por el ensamblador Francisco Pérez, autor también del resto de los retablos. Ocupa la caja un Crucificado gótico alemán del siglo XVI, visible solamente los viernes durante el miserere y tenido por reliquia por San Juan de Ribera. Lo cubre, como pintura central, La Última Cena (1606), uno de las mejores obras de Francisco Ribalta, autor también del Nacimiento (1610) del ático.

Cuatro Capillas laterales y simétricas, dos a cada lado de la nave, muestran retablos como hemos dicho del valenciano Francisco Pérez, de similar factura, compuestos de dos pilastras con sus basas y frontón triangular, ricamente dorados al relieve (1602-1604). La Capilla de San Vicente Ferrer alberga el excelente lienzo La Aparición de Jesús a San Vicente en Avignón, obra de Francisco Ribalta (1605). En la Capilla de Nuestra Señora de la Antigua o de la Purificación, su retablo es el único del templo que cuenta con columnas de mármol blanco, figurando en el mismo una hermosa copia del cuadro venerado en la Catedral Metropolitana de Sevilla de la Virgen de la Antigua, Patrona del Colegio.

La Capilla de San Juan de Ribera, antes de Todos los Santos o también del Ángel Custodio, muestra un gran lienzo que representa La Última Comunión de San Juan Ribera -obra del pintor Juan Bautista Suñer que sustituye desde el año 1796 al lienzo del Ángel Custodio que hoy está a los pies de la iglesia- y esconde tras de sí la hornacina donde reposan los restos del santo fundador. Finalmente, la Capilla de las Almas o del Sagrario en la que vemos un precioso lienzo que representa El Purgatorio, traído de Roma en torno al año 1601 y debido a Federico Zuccaro, significativo exponente del Manierismo pictórico italiano.

Si a la derecha del crucero nos encontramos con la Capilla de San Mauro -el cuerpo del niño mártir romano, procedente de las Catacumbas, le fue enviado al Patriarca y recibido en Valencia el 12 de Diciembre del año 1599- a la izquierda se accede a la Sacristía, una sala cuadrada y muy espaciosa, con cajonería y respaldares del tallista Pedro de Gracia y escudo en la bóveda del Patriarca, cuyo retrato pende de las paredes de la Sacristía junto con una pintura rafaelesca de la Virgen, varias pinturas de Camarón, otras modernas de Peris Brell y algunas de autor anónimo, así como un Crucifijo genovés muy notable, fechable en el siglo XVIII.

Desde la Sacristía, y pasando por un corredor interior contiguo, se llega a través de una portada de piedra pulimentada formando arco, obra de Guillem del Rey, a la Capilla de las Reliquias, en la que sorprende contemplar la exuberante decoración barroca, especialmente en la bóveda, pintada por el valenciano Jerónimo Chavarri (1608). En el altar vemos un precioso tríptico de El Juicio del Alma del Patriarca Difunto, pintado por el maestro Luis de Morales, llamado "El Divino" por el exacerbado arrobamiento de sus devotas imágenes.

El relicario es una armariada de grandes puertas y cuatro departamentos con estanterías, que cubre todo el muro derecho del recinto. Es de talla, imitando piedra azul, con florones dorados (1601) y se debe al lapicida Gaspar Bruel y al escultor genovés Juan Bautista Semería (siglos XVI-XVII). Fue mandada labrar por San Juan de Ribera, para decorosa custodia de los relicarios, cuyo conjunto es impresionante tanto por calidad como por número. También podemos ver una talla para vestir de la Virgen del Tránsito fechable en el siglo XVIII.

Del Coro son de interés artístico el Crucifijo, escultura en madera tallada por Sebastián de Oviedo (1604); el Facistol, labrado en madera de nogal, con embutidos de madera de boj, montado sobre fuste y base de mármol y jaspes, de Simón de Acevedo (1604), y un órgano francés del siglo XIX, actualizado en el año 1979.

En la bóveda, una representación de Dios Padre Adorado por Ángeles Músicos, y en la pared de los pies, a los lados del ventanal, La Anunciación; todo ello pintado por el mencionado Bartolomeo Matarana.