Las obras Sagrada Familia y Anunciación, realizadas por Barocci entre 1561 y 1563 para decorar los techos de dos estancias del Casino de Pío IV en los Jardines Vaticanos (una villa proyectada inicialmente por Pirro Ligorio para el papa Pablo IV), revisten especial importancia dentro de su trayectoria al ser las dos únicas muestras pintadas al fresco que se conocen del artista.

La Sagrada Familia muestra un entorno íntimo, casi cotidiano. Los personajes aparecen en el interior de una casa sencillamente amueblada. La Virgen tiene al Niño en su regazo mientras San Juanito se arrodilla ante ellos, Santa Ana contempla la escena y San José dirige su mirada al espectador. Para Bellori la representación de la santa se corresponde con Santa Isabel y no con la madre de María. La ambientación es muy familiar: observamos platos, una cesta, un perro cerca del pie de San José... Esta forma de representar las escenas sacras, especialmente aquellas que representan la Sagrada Familia, será muy frecuente en el arte de Barocci, hasta el punto de convertirse en uno de los rasgos distintivos del mismo.

En las esquinas de la sala donde se halla pintada la Sagrada Familia figuran simulacros de cuatro virtudes (alegría, felicidad, virtud y tranquilidad), pintados también por Barocci.

Respecto a la Anunciación, ofrece al igual que la Sagrada Familia un ambiente muy doméstico. San Gabriel irrumpe en la sala distrayendo de su lectura a María, que conserva aún el libro abierto en sus manos y mira al arcángel de un modo muy natural. El refinado trazo de Barocci a la hora de componer las dos figuras sugiere influencias de Correggio, con quien podría haber entrado en contacto, según los expertos, durante un viaje a Parma realizado hacia el año 1559, antes del segundo periplo romano de Barocci.

Lo cierto es que en este periodo de su carrera, Barocci, con merecida fama ya de ser un pintor muy lento por la meticulosidad que ponía en su trabajo, se aproxima al arte de los Zuccari, Taddeo y Federico, quienes trabajaron con él en la decoración del Casino de Pío IV.

Tras la Anunciación, Barocci comenzó a pintar un fresco sobre la historia de Moisés para una tercera estancia del Casino, trabajo que quedó inconcluso ya que en 1563 el pintor abandonó Roma debido a motivos aún no del todo aclarados: para algunos fue por el temor a haber sido envenenado por un celoso colega tras sufrir una fuerte úlcera duodenal; otros sin embargo afirman que se derrumbó por la excesiva presión a la que estaba siendo sometido en Roma, muy lejana y distinta de su ciudad natal, lo que le llevó a una profunda crisis existencial.

Envenenado o no, lo cierto es que dicha dolencia marcó la vida de un hombre de naturaleza muy sensible, volviéndolo extremadamente hipocondriaco, tímido e introvertido, hasta el punto de decidir no abandonar más Urbino, el único lugar donde se encontraba tranquilo y, según él, a salvo de la envidia de sus rivales.

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