A partir del año 1580 El Greco era ya un pintor famoso y muy solicitado, lo cual le permitió desarrollar una producción copiosa durante más de treinta años. La oriento básicamente hacia tres sectores bastante diversos. Dos de ellos respondían a encargos concretos: los retratos y los grandes cuadros devocionales, que en muchos casos atendían necesidades de iglesias o monasterios de Toledo y su zona de influencia. El tercero, que podría considerarse como una actividad complementaria, correspondía a series de cuadros con santos y apóstoles, figuras de medio cuerpo casi siempre, de las que todavía se conservan bastantes.

En los retratos El Greco se muestra más fiel a la realidad, pues el artista tenía ante sí un modelo cuyos rasgos precisos había que respetar sin merma de la libertad de interpretarlos. En este sentido mantuvo un profundo respeto por el individuo, en cuya intimidad penetró con todo vigor y claridad. Ello se aprecia en su etapa italiana y en los de su periodo final, entre los que sobresale el talante severo del Cardenal Tavera, pintado en 1609 y conservado en el Hospital de San Juan Bautista fundado en 1540 por el retratado.

Realizado sesenta y cuatro años después de la muerte del cardenal, utilizando según el historiador Manuel Bartolomé Cossío la mascarilla mortuoria de cera que Alonso Berruguete sacó para labrar la estatua yacente que preside la nave central de la iglesia -molde de yeso que aún se conserva en el Museo del Hospital-, posee una factura vibrante y deshecha, característica de la etapa final de El Greco.

Este retrato póstumo, firmado originalmente en el ángulo inferior derecho como "Doménikos Theotokopoulos epoiei", suele datarse en 1609, un año después de que Pedro de Salazar Mendoza, como administrador del Hospital de San Juan Bautista o "de Afuera" -nombrado por Tavera institución heredera universal de sus bienes-, encargase a El Greco pintar los cuadros para la capilla funeraria del cardenal.

El retratado está representado girado de tres cuartos hacia el lado izquierdo, ante un fondo neutro. Apoya su mano izquierda sobre un libro y viste los hábitos religiosos de color púrpura que corresponden a su dignidad cardenalicia. Juan Pardo de Tavera (Toro, Zamora, 1472 - Valladolid, 1545) fue uno de los eclesiásticos, políticos, humanistas y mecenas de las artes más importantes del reinado de Carlos V, con el que mantuvo una relación tan estrecha y personal que Tavera se encargó de administrar el sacramento de la extremaunción a la emperatriz Isabel de Portugal en su lecho de muerte. Más tarde, se le encargó la custodia del testamento y codicilo del emperador, y entre 1539 y 1541 fue nombrado gobernador de Castilla en ausencia del emperador.

Manuel Bartolomé Cossío recoge en su libro sobre El Greco la descripción que una crónica de tiempos de Carlos V hace del aspecto físico del Cardenal Tavera: "Alto de cuerpo, delgado y derecho, de presencia muy autorizada y amable. Tenía el mirar reposado, grave, alegre y honesto. El rostro proporcionado con el cuerpo, más largo que ancho; la frente llana y ancha; los ojos grandes, rasgados, verdes y alegres; la nariz curvada como el pico de un águila [...] Las manos largas, blancas, bien hechas. La habla sosegada y graciosa. Las razones vivas, agudas, concentradas, elegantes y breves" (El Greco, Espasa-Calpe, 1983, p. 299).

Entre 1938 y 1940 la obra fue restaurada en Sevilla por Fernando Labrada tras ser destrozada a cuchilladas durante los disturbios de la Guerra Civil, perdiéndose la firma original del pintor. Para llevar al lienzo la silueta El Greco tomó otros modelos similares, caso del San Jerónimo como Cardenal, del que pintó varias versiones, siendo la más apreciada la que se conserva en el MET de Nueva York (imagen inferior), también de 1609.