La iconografía del Ángel de la Guarda sigue el modelo de las representaciones de Tobías y san Rafael, una tradición icónica iniciada en el siglo XV, cuando se multiplicó este tipo de imágenes porque el arcángel fue considerado el patrón de los viajeros. La iconografía del Ángel de la Guarda sin ninguna duda se inspira en el tipo iconográfico de san Rafael, resultando evidente la analogía entre la representación del arcángel y la del Ángel de la Guarda. La pintura del siglo XVII insiste en la coincidencia.

El tipo iconográfico terminará concretándose en forma de un bello ángel que lleva de la mano a un niño, algunas veces un niño muy pequeño puesto que se enseñaba que el Ángel de la Guarda era enviado al hombre en el mismo momento de su nacimiento; pero más a menudo el niño está en esa edad en la que la idea del mal empieza a insinuarse en el alma, de ahí que a veces sea un adolescente inquieto de aspecto melancólico. Los dos avanzan por el camino de la vida y el ángel, con su mano levantada, señala el cielo.

Male afirma que las primeras imágenes del Custodio surgen en la pintura italiana del finales del XVI, coincidiendo con el final del Concilio de Trento. En el Museo de Nápoles, el ángel del Domenichino coloca su gran escudo entre el niño que reza y el demonio que se arrastra. Otras veces, como en el cuadro de Carlo Bonane que se conserva en la pinacoteca de Ferrara, el demonio pone ya la mano sobre la espalda del tembloroso niño, pero el ángel, tranquilo como un hijo de la luz, le anima con dulzura y le muestra el cielo.

Murillo había representado el Angel de la Guarda anteriormente con un dramatismo y un movimiento parejos al lienzo de San Rafael y Tobías pintado por Pietro da Cortona -obra conocida en Sevilla- y con el sentido plástico propio de su estilo de esa época. Con la obra que nos ocupa, pintada hacia 1665, Murillo se enfrenta con el tema de forma muy diferente. Olvida ese arrebatado barroco romano y concibe la historia en un tono análogo al de su San Rafael del Museo Pushkin de Moscú, donde desaparece toda violencia.

Con un ala extendida y la otra recogida para adaptarse al lienzo, es la del Ángel de la Guarda (imagen superior, óleo sobre lienzo, 175 x 115 cm) una figura que avanza segura pero sin esfuerzo guiando al niño cristiano, que, protegido por ligera camisilla y con los pies desnudos, comienza su peregrinación por el camino de la vida. Con el brazo en alto, el ángel señala en las alturas la meta celestial de la peregrinación por la tierra.

Aunque desde 1814 se conserva en la Catedral de Sevilla, el Ángel de la Guarda fue pintado para el convento capuchino de la ciudad. Los frailes de dicho cenobio lo donaron al cabildo catedralicio como agradecimiento por haber custodiado su tesoro artístico durante la Guerra de la Independencia. Sin embargo, el lienzo que hacía pareja con esta obra y que representaba a San Miguel Arcángel, desapareció en el mencionado traslado de 1810. Ambos cuadros no formaban parte de los ciclos situados en la iglesia del convento capuchino, sino que se hallaban en las dependencias interiores del mismo.

Muy similar al sevillano es el Ángel de la Guarda (imagen inferior, óleo sobre lienzo, 126 x 115 cm) que Murillo pintó para otro convento capuchino, el de Cádiz, concretamente para su retablo mayor dedicado a santa Catalina (1682), del que formaba parte parejo también a un San Miguel. En este caso, Murillo, en su último gran encargo -ahora reconstruido en la Sala Murillo del museo gaditano-, repite la composición del sevillano salvo en el brazo derecho del ángel, que no se levanta sino que se proyecta hacia delante. Este miembro, junto con el muslo derecho y el acabado del rostro, se debieron quizás a Francisco Meneses Osorio, discípulo de Murillo. Meneses remató el retablo debido a la caída que sufrió el maestro de un andamio mientras pintaba el cuadro central de los Desposorios Místicos, como consecuencia de la cual se produjo su fallecimiento.