La pequeña Capilla de San Severo es hoy un espacio adyacente a la actual Iglesia de San Severo. En el pasado formó parte del convento que la orden camaldulense tenía en Perugia desde el siglo XIII, modificado en el siglo XV y reconstruido bajo las directrices neoclásicas en el XVIII. La función actual de la capilla es museística, en torno al fresco que se ha conservado de la Santísima Trinidad (389 x 175 cm), cuya parte superior corresponde a Rafael (1506-1508), mientras que la inferior fue pintada por su maestro Perugino (1521).

La pequeña capilla formó antaño parte de la nave izquierda del templo que databa del siglo XV. El fresco que la decora fue encargado a Rafael en 1505, pero el pintor, debido a los cada vez más numerosos encargos de importancia que recibía de Florencia y Roma, no pudo terminarlo. Su prematura muerte en 1520 hizo del todo imposible que procediera a su conclusión, labor que corrió a cargo de Perugino un año más tarde. Por tanto, como hemos apuntado, a Rafael le corresponde el registro superior con la Santísima Trinidad rodeada de santos, mientras que Perugino pintó a los santos del registro inferior.

Aunque en el fresco figure el nombre del prior Ottaviano di Stefano da Volterra como cliente, el encargo vino promovido por los "commendatore" del antiguo Monasterio de San Severo: Troilo Baglioni, ex obispo de Perugia, y el cardenal Gabriele de 'Gabrielli de Gubbio, obispo de Urbino. Un sector de los académicos opina que 1505 no fue la fecha de ejecución, sino del comienzo de los trabajos en la Santísima Trinidad, que tardaron en completarse, como mínimo, dos años. Una vez afincado en Roma, Rafael ya no tuvo la oportunidad de volver a Perugia. Hasta su muerte se esperaba que confiase la parte inferior del fresco con los seis santos a su maestro Perugino, quien llevó a cabo una nostálgica recreación de los modelos del quattrocento.

La parte superior podemos dividirla en dos zonas: la más cercana a la ojiva del nicho, con el Padre eterno y dos ángeles, y otra más baja con Cristo coronado por el Espíritu Santo, flanqueado por otros dos ángeles y rodeado de santos: los benedictinos Mauro, Plácido y Benedicto a la izquierda, y los camaldulenses Romualdo, Benedicto Mártir y Juan Monje a la derecha. Tanto Jesús como los santos, cuyos nombres aparecen bajo ellos escritos en letras mayúsculas, están sentados sobre nubes celestiales.

Probablemente, Rafael también hizo la decoración de grotescos blancos sobre fondo amarillo y la banda del interior de la hornacina. Los santos pintados por Perugino, que por entonces contaba ya setenta años de edad, son Escolástica, Jerónimo, Juan el Apóstol o el Evangelista, Gregorio Magno, Bonifacio y Marta. La estatua en terracota policromada de la Virgen con el Niño que se halla en la hornacina central es una pieza anónima labrada en un taller de la Toscana a finales del siglo XV o principios del XVI.

El fresco se halla parcialmente perdido por las obras de reconstrucción que sufrió el templo en el siglo XVIII, así como por las discutibles restauraciones practicadas en el XIX. Han desaparecido la casi totalidad del Padre Eterno y del ángel situado a su izquierda, así como la mitad superior de San Juan Monje.

Esta obra de Rafael se caracteriza por la fuerte monumentalidad y por la tridimensionalidad dada por la visión de los santos en escorzo sentados sobre nubes convergentes en los laterales, lo que hace que la mirada del espectador converja en la de Cristo. Las formas grandiosas y poderosas, casi inmóviles, de los santos y sus atuendos, siguen los modelos de Fra Bartolomeo en su "Juicio Final" de Santa Maria Nuova (Florencia) y anuncian la "Disputa del Sacramento" que Rafael pintó para la Estancia de la Signatura. Vemos también ecos del sfumato de Leonardo en el torso, el rostro y los paños de Jesús resucitado.

A diferencia de Rafael, el viejo maestro Perugino pintó sus santos de pie y en fila, con el lacónico aspecto propio de su estilo a pesar del cambio estético que, en 1521, ya había tenido lugar. La modernidad del discípulo es más evidente si confrontamos su registro con el de Perugino, cuyas figuras resultan mucho más estáticas y alineadas a pesar de la presencia de un parapeto en perspectiva que intenta aumentar la sensación de espacialidad.