Rafael se inspira en los grabados de Schongauer y Durero para realizar esta pintura sobre la Pasión de Cristo cuyo título original es "Caída en el camino del Calvario". Fue encargada por Jacopo Basilio para el Monasterio de Santa Maria dello Spasimo, regentado en la ciudad de Palermo por la congregación religiosa benedictina de Santa Maria di Monte Oliveto (olivetanos), de donde deriva El Pasmo de Sicilia, su nombre popular.

Este óleo de grandes dimensiones (318 x 229 cm), pintado originalmente sobre tabla y luego transferido a lienzo, fue realizado en Roma en 1517. En 1661 fue comprado por Ferrando de Fonseca, virrey español en Sicilia, para el monarca Felipe IV, que lo quería para El Escorial. El traumático cambio de soporte tuvo lugar en París, donde estuvo desde 1813 hasta 1822 como resultado del expolio de las tropas napoleónicas, siguiendo una práctica entonces habitual en Francia. Luego regresó a España y hoy puede admirarse en el Museo del Prado.

Una leyenda narra que El Pasmo de Sicilia fue enviado por mar y que el barco terminó naufragando. Las mareas llevaron la tabla a las costas cercanas a Génova, donde fue puesta bajo custodia dada su calidad tras comprobar que había llegado intacta, sin humedades ni cualquier otro daño que pudieran haber provocado los vientos y las olas del mar. La fama del milagroso rescate fue calando en territorio genovés, tanto que los sicilianos tuvieron que recurrir al papa para recuperar la obra, que finalmente llegó a su destino en Palermo. Aunque el relato fue recogido por Vasari y Borghini, el relato carece de veracidad alguna y coincide sospechosamente con el que circula sobre las milagrosas circunstancias que rodearon la llegada a Sicilia en la Edad Media de una de sus imágenes más famosas: la Annunziata de Trapani.

La concurrida escena, con numerosos soldados a pie y a caballo, muestra una de las caídas sufridas por Jesús en su caminar hacia el Calvario. Aún en el suelo, el redentor intenta levantarse con ayuda de un risco, al tiempo que se vuelve hacia María, que aparece sujetada por la Magdalena y las otras mujeres piadosas. Un bello paisaje se abre entre la bandera roja y una construcción que parece formar parte de las puertas de Jerusalén.

La expresividad es dramática e intensa, reflejando el interés de Rafael por la representación de estados físicos y psicológicos extremos. Jesús parece pedirle ayuda a su Madre, que estira los brazos para intentar socorrerlo. Los soldados conminan agresivamente a Cristo para que siga con su andadura: uno está a punto de herirle con una lanza, mientras otro, de espaldas al espectador, tira sin piedad de la soga con la que está atado el Nazareno. En el centro, un personaje de poderosa musculatura, que podemos identificar con el campesino Simón de Cirene, se esfuerza por levantar la cruz, tras haber sido reclamado por la soldadesca para ayudar al reo.

La composición, diseñada por Rafael y ejecutada en buena medida por los miembros de su taller, como es habitual en la última y prolífica fase de la carrera del pintor, se relaciona con la de los cartones realizados para los tapices del Vaticano. Las referencias al gusto nórdico conviven con las maneras de Miguel Ángel, lo que supone además un anticipo de la corriente manierista.

El Pasmo de Sicilia muestra la posición de la Iglesia sobre el dolor de la Virgen durante la Pasión de Cristo. Los relatos apócrifos recogidos bajo el título de "Actas de Pilato" hablan del síncope sufrido por María en la Calle de la Amargura. Sin embargo, a pesar del culto surgido a raíz de ello en torno a Nuestra Señora del Pasmo, la Iglesia siempre ha rechazado que la Virgen tuviera desmayo alguno por la constancia y fortaleza que la divina gracia comunicó a su alma, lo que le dio fuerzas para sentir dolor tan extremo sin padecer esos efectos.