Se conocen dos versiones de Santa Margarita y el dragón. Ambas escenifican una leyenda que narra cómo la santa salió ilesa del ataque de un dragón, que la devoró mientras estaba en prisión, gracias a un crucifijo con el que rasgó las entrañas de la bestia. Este episodio hay que tomarlo como un cuento moralizante del triunfo de la cruz sobre el demonio. De la santa solo se sabe que era hija de un sacerdote de Antioquía y que fue martirizada en tiempos de Diocleciano por haberse convertido al cristianismo, siendo finalmente decapitada. Y aun así la historicidad de su existencia sigue siendo puesta seriamente en duda por no pocos estudiosos.

La primera de las obras, un óleo sobre tabla de 192 x 122 cm (imagen superior), se conserva actualmente en el Kunsthistorisches Museum de Viena. Algunos consideran que Rafael habría pintado a Santa Margarita de Antioquía saliendo del dragón, probablemente por la postura de la santa, que parece incorporarse impávida ante la bestia con el crucifijo sujeto firmemente en la mano. Pero la mayoría de los expertos afirma que Santa Margarita se halla representada justo antes de ser tragada viva por el dragón, cuyas terribles fauces se abren con desmesura, mientras sostiene el crucifijo que la salvará una vez que haya sido engullida.

La otra versión de Santa Margarita y el dragón (178 x 122 cm), expuesta en el Louvre, muestra a la santa llevando una rama de palma, símbolo de su martirio, y girándose hacia el espectador. Hablamos también de un óleo que muestra a Santa Margarita imperturbable sobre el monstruo, cuyas fauces en este caso parecen abrirse de dolor por pisarle la joven una de sus alas. Hacia 1540 Primaticcio restauró la pintura, que en el mismo siglo XVI resultó seriamente dañada por un incendio. En el XVIII fue transportada de la tabla al lienzo, siguiendo la consabida costumbre francesa. Por todos estos factores, su conservación es hoy muy delicada.

La obra del Louvre (imagen inferior) fue encargada probablemente en 1518 por el papa León X como un regalo a Margarita de Angulema, hermana del rey Francisco I de Francia. Por ello retrata a la santa de su nombre triunfando sobre el dragón. En este caso Rafael confió su ejecución a su discípulo Giulio Romano -Vasari señala que lo realizó casi por completo según un dibujo del maestro-, sin embargo parece que la obra de Viena fue pintada por Rafael sin colaboración alguna, o al menos conocida, pese a que data también de 1518, un año de muchos encargos en el que suele estar normalmente asistido por sus ayudantes.

En los dos casos el monstruo y el entorno de árboles y rocas son muy similares. Si la leyenda transcurre en prisión, el fondo vegetal al aire libre se contradice con lo narrado. Ello puede deberse a que Santa Margarita fue confundida durante mucho tiempo con Santa Marta, la hermana de Lázaro y María Magdalena que partió con su familia de Tierra Santa al sur de Francia, donde derrotó a un dragón en los bosques de Tarascón gracias a un crucifijo. Santa Margarita, más conocida y venerada que Santa Marta, acabó incorporando elementos que en realidad pertenecían a esta última y que, evidentemente, plasmaron los artistas en sus obras.  

Por último, añadir que la Santa Margarita y el dragón conservada en el Kunsthistorisches Museum de Viena proviene de las colecciones de Zuanantonio Venier, abogado y diplomático de Venecia, desde donde pasó por varias colecciones privadas en Inglaterra y Bélgica antes de llegar al museo austríaco.