De entre las tres versiones del santo que se conocen de Mantegna, la más famosa es la tabla que estaba antes en la iglesia de la localidad francesa de Aigueperse, donde fue llevada como parte de la dote nupcial de Clara Gonzaga, hija de Federico I Gonzaga -Marqués de Mantua, del que Mantegna fue pintor de cámara- y de Margarita de Baviera, hija del duque Alberto III de Baviera. Claire contrajo matrimonio con Gilberto de Borbón-Montpensier, nombrado conde de Montpensier cuatro años después. Y es que Aigueperse fue la capital del condado de Montpensier. La tabla fue vendida al Louvre en el año 1910.

Dicha pintura refleja la fascinación de Mantegna por la antigüedad e ilustra su habilidad en los efectos de la perspectiva: la monumentalidad del cuerpo del santo martirizado es aumentada por el punto de vista ascendente del espectador. Pintada en colores opacos, con la excepción de los brillantes toques de rojo y amarillo en los arqueros; además del amor de Mantegna por las ruinas antiguas, muestra también la precisión del cuidadoso estudio del cuerpo humano desplegado por el artista.

El culto a San Sebastián, protector contra la peste, fue generalizado en el siglo XV. Mantegna rompió con la iconografía tradicional introduciendo dichas referencias a la Antigüedad. Animado por su maestro Squarcione y por sus contactos con los círculos humanistas de Padua, se lanzó con pasión a redescubrir la Antigüedad Clásica; sin embargo, sus precisas referencias arqueológicas no trastornan en modo alguno su inventiva, como lo demuestran el capital compuesto de la columna y la arquitectura fantasiosa del paisaje.

La mezcla de estilos arquitectónicos expresa la continuidad entre los mundos antiguos y cristianos, un tema querido por los humanistas. Sin embargo, sigue siendo una obra devocional: el pie esculpido junto a los pies del santo simboliza el triunfo del cristianismo sobre el paganismo a través del sacrificio, y el cuerpo acribillado por las flechas, aunque tratado en el estilo antiguo, sigue fiel a la tradición iconográfica.