Detalles como los rasgos cadavéricos de María, caso del rostro ceniciento y el vientre hinchado, o la forma de retratar a la Madre de Dios con el brazo desplomado y los pies desnudos hasta el tobillo, provocaron el inmediato rechazo de esta pintura adelantada a su tiempo, encargada a Caravaggio por el jurista Laerzio Cherubini para su capilla del templo carmelita de Santa Maria della Scala en Roma.

La iconografía, lejos de cualquier clasicismo y despojada de todo lo místico, provocó un gran escándalo. Incluso se dijo que Caravaggio eligió, como modelo de la Virgen, a una prostituta encontrada muerta en el Tíber.

La escena se desarrolla en un ambiente muy humilde, quedando en su parte central el cadáver de la Virgen y la figura de la Magdalena llorando, sentada en una silla y con la cabeza entre las manos. Magistral es la composición de los apóstoles que las rodean, alineados delante del lecho y formando una cruz perfecta en línea con el cuerpo y el brazo de María. El tono cromático es muy oscuro, apenas iluminado por el rojo del vestido de la difunta y del telón, único elemento algo ostentoso dentro de una escenografía sencilla en extremo.

El experto Maurizio Calvesi opina que la relación de Caravaggio con los oratorianos y el cardenal Federico Borromeo, que predicaba la pobreza absoluta del clero, explica la humildad del cuadro; cuyo escenario, según Calvesi, se parecía mucho a la casa del pintor. Ferdinando Bolonia, sin embargo, rechaza esta teoría y cuestiona la relación que el pintor habría tenido tanto con Borromeo como con los oratorianos. También Calvesi afirma que el detalle del abultado vientre, habitualmente relacionado con la muerte, se vincula en realidad con la gracia divina del embarazo de María, y el hecho de representarla como una mujer joven obedece a que representa alegóricamente la Iglesia inmortal.

Por su parte, Pamela Asckew relaciona al cliente Laerzio Cherubini con la Archicofradía de Santa Maria dell'Orazione e Morte, que se ocupaba del entierro de los muertos insepultos. Caravaggio pudo haber sido conocedor de estas prácticas y haber visto cadáveres de mujeres en el mortuorio, de forma que tomó apuntes del natural como debió haberlo hecho en Nápoles para las Siete Obras de Misericordia.

El rechazo de esta obra maestra y, poco después, el asesinato de Ranuccio Tomassoni en una reyerta, obligaron a Caravaggio a abandonar Roma. La pintura de Caravaggio en Santa Maria della Scala fue reemplazada por un lienzo mucho más canónico de Carlo Saraceni, todavía en el lugar.

Fue el duque de Mantua quien adquirió Muerte de la Virgen por recomendación de Rubens. Debido al colapso financiero de la familia Gonzaga, el cuadro, como gran parte de la colección ducal, fue comprado por el rey Carlos I de Inglaterra. A la muerte de este último, se vendió gran parte de su colección, incluido este lienzo de gran formato (369 x 425 cm) de Caravaggio, que fue comprado por el banquero parisino Everhard Jabach, quien luego acabó vendiéndoselo al rey Luis XIV de Francia. Finalmente, el cuadro fue colocado en el Museo del Louvre de París, su ubicación actual.