El de la Virgen con el Niño es otro tema recurrente en la producción de Perugino, replicado en varias ocasiones, también con la ayuda de su taller, tanto para los grandes templos y parroquias como para las devociones privadas, circunstancia que suele delatar muchas veces el mayor o menor tamaño de la obra.

La composición en solitario muestra a María sentada en primer plano, de cuerpo entero o retratada de tres cuartos, normalmente de cara al espectador, sosteniendo suavemente el Niño, que adopta variadas posiciones mirando hacia un lado, nunca hacia la madre. La piel blanca del cuerpo desnudo y regordete de Jesús suele contrastar con los colores vivos de la vestimenta de la Virgen. Salvo excepciones, al fondo de la escena vemos un paisaje donde suaves colinas, redondeadas y casi desprovistas de vegetación, se desvanecen hacia el horizonte.

Un uso moderado de elementos decorativos hace que estas obras sean sumamente agradables, de una perfecta e ideal armonía. Para la efigie de María, el pintor suele inspirarse en su esposa Chiara Fancelli. Encontramos ejemplares en Detroit (imagen superior), Washington, Nápoles, Roma (Borghese) o Fontignano di Perugia.

Cuando ambas figuras aparecen rodeadas de santos y otros personajes, se repite el esquema de la Virgen con la mirada ausente e inmersa en una silenciosa contemplación, vuelta hacia el espectador y desviada del Niño, que sostiene en su regazo. El pequeño Jesús tampoco interactúa en estos casos con la madre. Se siguen siempre las reglas de simetría y correspondencias rítmicas, el sello quizás más inconfundible del artista.

Podemos mencionar los ejemplares de la Galería Nacional de Perugia (con los santos locales Constancio y Herculano), los del Louvre (uno con el Bautista y Catalina de Alejandría sobre fondo oscuro, y el otro en forma de tondo también con Catalina y Rosa de Viterbo junto con dos arcángeles en segundo plano), el de Frankfurt (con el Bautista niño jugando con Jesús), el de Cremona (con San Agustín y San Juan Evangelista), el de Viena (de nuevo con Catalina de Alejandría y una santa sin identificar, quizás la Magdalena), el de los Uffizi (con San Agustín y el Bautista en uno de los pórticos tan frecuentes en la obra de Perugino a partir de las décadas de 1480 y 1490) o el de la Pinacoteca Diocesana de Senigallia (detalle en la imagen superior, con los santos Juanes, San Pedro, San Pablo, San Luis Rey y San Francisco de Asís).

Otras piezas muestran a la Virgen y el Niño sobre nubes en la parte superior y a los santos en la inferior, inmersos en un paisaje. Este esquema tuvo como prototipo la perdida "Asunción" de la Capilla Sixtina, y fue también ampliamente replicado por Perugino. Como ejemplo tenemos la llamada "Pala Tezi" (imagen inferior, Galería de Perugia), obra con amplia colaboración del taller en la que María aparece en la gloria con Nicolás de Tolentino y Bernardino de Siena, sobre el fondo de un suave paisaje boscoso con Jerónimo y Sebastián. También la tabla conservada en Bolonia en la que la Virgen se enmarca en una mandorla rodeada por arcángeles y cabezas aladas de querubines, en un registro casi paralelo y casi incomunicado con el montañoso del inferior donde vemos a Miguel, Catalina, Apolonia y el evangelista Juan.

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