Perugino siempre trabajó como pintor independiente, rechazando propuestas para convertirse en artista de la Corte a pesar de que trabajó para importantes mecenas, incluidos los papas Sixto IV e Inocencio VIII. Este último se lo llevó a Roma en la década de 1480, realizando obras magnas como el fresco de la Natividad de la Capilla Sixtina, posteriormente destruido y reemplazado por los trabajos de Miguel Ángel Buonarroti, quien lo difamó en la década de 1490 mientras Perugino trabajaba entre Florencia y Perugia. En sus días finales, Perugino volvió a Umbría, falleciendo en 1523 en la localidad de Fontignano, muy cercana a Perugia, víctima de una epidemia de peste.

Precisamente para Fontignano, concretamente para el Oratorio de la Cofradía de la Anunciación, realizó otro fresco de la Natividad, luego pasado a lienzo. Hoy conservado en el Museo Victoria y Alberto de Londres, ilustra muy bien la forma en la que Perugino desarrolló estas composiciones, con Jesús, acostado en el centro de la composición, María y José a los lados, detrás la mula y el buey, así como un grupo de pastores, y ángeles sobrevolando la escena. El paisaje montañoso recuerda el de Fontignano. La paleta clara, similar a un pastel, proporciona a la escena una sensación de espiritualidad. Piezas similares se encuentran en la Galería Nacional de Umbría, el Instituto de Arte de Chicago, el Colegio del Cambio de Perugia o el templo de San Francisco en Montefalco (imagen superior), este último un monumental fresco que muestra, junto a una Anunciación, el habitual detalle de Dios Padre en una almendra celestial rodeado de ángeles.

Otras obras como el fresco del Santuario de la Virgen de las Lágrimas en Trevi (imagen superior) se decantan por la Natividad con el pasaje de la Adoración de los Magos, mostrando una composición similar de los personajes principales en el centro de la composición, y añadiendo a los lados a los tres reyes que les ofrecen regalos y la multitud del exótico cortejo de sus acompañantes. Una pieza parecida, también al fresco, se conserva en el Oratorio de Santa María dei Bianchi, ubicado en Città della Pieve, localidad natal de Perugino.

En el caso de la Adoración de los Magos conservada en la Galería Nacional de Umbría (imagen inferior) los personajes principales se sitúan en el lateral derecho, mientras se apiña a la izquierda una multitud en la que vemos personajes en poses refinadas y elegantes, otro rasgo inconfundible del pintor. Más esquematizada vemos la escena en la escena del Políptico de San Pedro, hoy en el Museo de Bellas Artes de Ruan. En el Políptico de San Agustín, también en la Galería Nacional de Umbría, contemplamos a los personajes en sentido inverso, con la Sagrada Familia a la izquierda.

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