Como hemos apuntado en anteriores entregas, Rafael abandonó Florencia y se trasladó a Roma al haber sido requeridos sus servicios por Julio II en 1508. El llamado papal, que tuvo lugar por indicación de su paisano Bramante, se hizo con carácter urgente ya que el pontífice, muy descontento por habitar las estancias que Pinturicchio había decorado para su casi predecesor Alejandro VI -el controvertido Rodrigo de Borja nacido en Játiva (Valencia)-, pretendía ocupar los aposentos situados encima del propio palacio de Nicolás V.

Impresionado por su talento, Julio II puso en manos de Rafael toda la decoración de cuatro salones o estancias tras despedir a otros pintores que ya habían comenzado su trabajo y arrancar incluso varios frescos pintados por Piero della Francesca y Luca Signorelli. Rafael se consagró a este encargo desde 1508 hasta 1511.

La primera de las estancias que Rafael decoró fue la llamada "Estancia de la Signatura", llamada así porque en ella se firmaban los dictámenes de gracia. Los primeros trabajos de Rafael consistieron en completar la bóveda de crucería que cubría la estancia, que ya habían empezado a pintar Sodoma y Bramantino. Para ello Rafael pintó cuatro medallones con alegorías ("Justicia", "Teología", "Filosofía" y "Poesía"), imágenes sedentes de mujeres con ángeles o geniecillos alados, y otras cuatro escenas sobre fondo de teselas doradas imitando mosaicos: la "Astronomía", el "Juicio de Salomón", "Apolo y Marsias" y "Adán y Eva".

Seguidamente, Rafael pintó los grandiosos frescos parietales, igualmente seriados con las alegorías de la bóveda. En el primero de ellos, el tradicionalmente denominado La disputa del Sacramento, o mejor dicho "El triunfo de la Eucaristía" o "El triunfo de la Iglesia", la custodia, colocada en el centro sobre un altar, es adorada en el plano terrestre por dos coros de santos, pontífices y fieles (Iglesia militante), mientras que, desde la sillería coral que aparece en el piso celestial superior, es reverenciada por un cónclave de santos presididos por Cristo, junto con la Virgen María y San Juan Bautista, bajo la bendición del Padre Eterno (Iglesia triunfante).

Por lo tanto, esta pintura está dedicada a la teología, una disciplina a través de la cual el alma cristiana puede alcanzar la verdad en el campo de la fe. Cuatro angelitos muestran las Sagradas Escrituras (cada una de ellas con un pasajes de cada evangelista, Lucas, Juan, Marcos y Mateo) mientras flanquean la paloma del Espíritu Santo, uno de cuyos rayos apunta directamente a la custodia, eje central del fresco.

Los bancos de nubes cuajados de querubines, donde se sientan santos y profetas como Esteban, Moisés, Adán, Jeremías, Lorenzo, Abraham o David, parecen una versión ampliada y enriquecida de los de la "Santísima Trinidad" de la Capilla de San Severo en Perugia, ya analizados. Los dos grupos de tres ángeles que flanquean al Padre Eterno en la cúpula superior dorada, cuyos rayos en relieve son de estuco, están probablemente inspirados en los que pintó Ghirlandaio en la "Coronación de la Virgen" que hizo para la Capilla Tornabuoni de Florencia, recordando también a Ghirlandaio la resolución de la efigie de María.

En su ejecución no está claro cuánto fue fruto de la imaginación y de la cultura del artista y cuánto fue dictado por el Papa y sus teólogos. Según algunos estudiosos, la inspiración pudo haber venido de una oración del erudito agustino Egidio da Viterbo, que era un humanista neoplatónico. Durante el saqueo que Roma sufrió en el año 1527, los soldados luteranos procedentes de Alemania, llamados "lansquenetes", penetraron en los palacios papales y, como señal de desprecio al pontífice, dejaron numerosos escritos y grafitis vandálicos en el fresco, algunos todavía visibles a contraluz en su parte inferior. 

El segundo fresco, "La Escuela de Atenas" (imagen inferior), simboliza el hermanamiento humanístico del saber antiguo con la revelación cristiana. En las otras paredes, el parnaso congrega a Apolo y a las Musas junto a la fuente Castalia, entre docena y media de poetas (Dante, Horacio, Virgilio, Ovidio, entre otros), y enfrente, en el otro luneto situado bajo el medallón de la bóveda donde aparece la Justicia, se presentan las virtudes cardinales, en las que se apuntan influjos de Miguel Ángel.

En "La Escuela de Atenas", la obra más famosa de Rafael, el pintor dispuso un nutrido grupo de pensadores griegos y otros diversos personajes en un grandioso interior abovedado que emula las atmósferas romanas de las grandes termas y basílicas, y que pone a Rafael en el mismo nivel que Bramante como creador de arquitecturas colosales. En el centro de la composición se encuentran Platón, mano alzada a las Ideas, y Aristóteles, con la palma de la mano abierta hacia el pavimento en un ademán empirista.

En el rostro de ese Platón se ha querido ver la fisonomía de Leonardo da Vinci. Lo cierto es que en varios personajes de "La Escuela de Atenas" se reconocen también los retratos de otros contemporáneos del pintor, entre ellos Bramante, representado como Euclides (zona inferior derecha), y Miguel Ángel, representado como Heráclito (abajo en el centro). Parece que el propio Rafael pintó su autorretrato en un extremo de la composición, mirando fijamente al espectador (abajo, el segundo rostro a la derecha).