A finales del año 1514 el pintor recibió del papa León X el encargo de pintar diez cartones o plantillas destinados a ser tejidos como tapices en Bruselas con objeto de cubrir los zócalos de la Capilla Sixtina, bajo los paneles comparativos de Moisés y Cristo que dejaron en los muros del recinto los pintores cuatrocentistas contratados por Sixto V, artífice de la construcción de la capilla, y que, a causa de su pequeña escala frente a la grandiosa bóveda pintada por Miguel Ángel Buonarroti, quedaron empequeñecidos.

Los temas decorativos de la capilla bajo Sixto V estaban en gran medida relacionados con la autoridad del pontífice de la Iglesia. Los tapices continuaron con el referido asunto, ilustrando escenas de las vidas de San Pedro y San Pablo, que fueron vistos como los fundadores de la Iglesia Cristiana, así como las fuentes de las que manaban la autoridad y el poder del papa. Además, se tejieron cenefas que mostraban escenas de la vida de León X, también diseñadas por Rafael, si bien los cartones para su diseño no han sobrevivido. 

Tras muchas vicisitudes, los cartones conservados, siete de los diez, están en el Victoria & Albert Museum de Londres, mientras que los tapices, tejidos varias veces, pueden admirarse en varias colecciones. Por la belleza de las composiciones, la luminosidad de sus fondos y la monumentalidad de las figuras, dotadas de gran empaque clásico, estos episodios se cuentan entre lo más hermoso del clasicismo cristiano. Entre las influencias de Rafael se encuentran Leonardo, Durero y los modelos tomados de la Antigüedad clásica.

Los siete cartones conservados son "La pesca milagrosa", "La curación del paralítico", "El encargo de Cristo a Pedro", "La muerte de Ananías", "La conversión del procónsul" (también conocido como "La ceguera de Elimas"), "El sacrificio en Listra" (también llamado "San Pedro y San Bernabé en Listra") y "La predicación de San Pablo en Atenas". Los tres que no han llegado hasta nosotros son "La lapidación de San Esteban", "La conversión de San Pablo" y "San Pablo en Prisión".

En "La pesca milagrosa" Cristo le dice a San Pedro que arroje sus redes al agua, lo que provoca una captura milagrosa. El milagro alude al papel de Pedro como "pescador de hombres" o evangelizador que, gracias a sus predicaciones, convierte a otras personas al cristianismo. También muestra la humildad del santo, que se arrodilla ante Cristo para reconocer su divinidad y confesar sus pecados.

En "La curación del paralítico", Pedro cura a un paralítico en el Templo de Jerusalén, cuyas características columnas entorchadas ocupan gran protagonismo en la composición. Este milagro simboliza la conversión de San Pedro o la curación espiritual de los judíos.

En "El encargo de Cristo a Pedro", Jesús resucitado encarga a Pedro el cuidado de los fieles, simbolizados en las ovejas, y le da las llaves de las puertas del cielo. Debido a su fe superior, San Pedro es considerado la primera piedra de la Iglesia y el sucesor de Cristo en la tierra.

En "La muerte de Ananías", los apóstoles persuaden a varios propietarios para que vendan sus tierras o casas, de modo que las ganancias se puedan repartir entre los pobres. Uno de ellos, Ananías, ha guardado en secreto algunas de esas ganancias. Tras ser reprendido por San Pedro por su engaño, Ananías cae muerto. 

En "La conversión del procónsul", San Pablo deja ciego con sus palabras al hechicero judío Elimas, quien había tratado de evitar que él y San Pedro convirtiesen al procónsul Sergio Paulo al cristianismo. Al presenciar el prodigio, el procónsul llega a creer en el Señor. La escena ilustra la misión de San Pablo de convertir a los gentiles, mientras que la de San Pedro es convertir a los judíos.

En "El sacrificio en Listra" se muestra cómo después de presenciar la cura de un lisiado, los habitantes de la ciudad de Listra, en la actual Turquía, confunden a San Pablo y a San Bernabé con los dioses locales Júpiter y Mercurio y se preparan para ofrecerles un sacrificio. Ante ello, Pablo se desgarra la ropa con consternación, mientras él y Bernabé intentan detener el sacrificio, amonestando a los listrianos por su idolatría.

Por último, en "La predicación de San Pablo en Atenas" el santo predica ante el areópago o consejo judicial de Atenas. Su sermón se dirigió específicamente a los gentiles, y el tema enfatiza su papel especial de convertirles. También trata el tema de la idolatría, ya que el predicador dirige sus brazos hacia una estatua pagana.

La ejecución de los cartones fue especialmente difícil para Rafael, no solo por la complicación que conlleva este tipo de obras, sino por la presión de medirse directamente con Miguel Ángel. De hecho, Rafael se dedicó a estas obras con tanto compromiso que casi abandonó las pinturas para las estancias papales. Como han comprobado recientes investigaciones, Rafael realizó los tapices de su mano, apenas con intervenciones de ayudantes. Solo en uno de ellos, "La predicación de San Pablo en Atenas", vemos una intervención relevante, atribuida a Giulio Romano, en la pareja que aparece arrodillada en el lado derecho.

La confección de los tapices se llevó a cabo en el taller de Pieter van Aelst III en Bruselas. A diferencia de lo habitual, los cartones no fueron devueltos, por lo que se tejieron numerosas series a partir de los mismos. Las conservadas están en ciudades como Berlín, Viena, Madrid, Mantua, Loreto o Zaragoza. En varios de esas series falta la escena de "San Pablo en Prisión", de la cual, al igual que "La lapidación de San Esteban", no hay noticias de su cartón. De "La conversión de San Pablo" solo hay noticias hasta 1528.

Los tapices de la Capilla Sixtina fueron robados en 1527 por las tropas de Carlos V, siendo rescatados en Nápoles en 1543 y luego trasladados al Vaticano. En 1798, durante la ocupación francesa, volvieron a ser expoliados e incluso llegaron a ser vendidos en una subasta. Finalmente, en 1808 se recuperaron en Livorno.

Respecto a los cartones conservados, se compraron en Génova, en 1623, en nombre del príncipe heredero inglés, el futuro Carlos I. Después de la muerte por decapitación del rey, fueron comprados por Cromwell. A finales del siglo XVII fueron recompuestos, pegados sobre lienzo y restaurados por William Cooke, en nombre de Guillermo III, ansioso por exhibirlos. De hecho, tenía una galería especial para ellos construida en Hampton Court, donde permanecieron hasta 1913. Luego pasaron a Buckingham House para volver a Hampton Court, hasta que finalmente, en 1865, la reina Victoria ordenó su depósito en el entonces nuevo Victoria & Albert.