Completamente abierto este retablo, peregrinos y enfermos podían adorar la escultura de San Antón, patrón de los poseídos por el llamado "fuego de San Antón", nombre popular del ergotismo o mal causado por el hongo cornezuelo que se encontraba en el centeno y causaba gran mortandad entre la población.

El santo aparece sedente y entronizado en el centro de la composición. A sus pies, el cerdo como símbolo de los antonianos, orden hospitalaria que se encargaba del cuidado de los pacientes de ergotismo. Dos donantes se arrodillan a los pies del santo con limosnas, fuente principal de ingresos para los antonianos. El nicho central está flanqueado por los padres de la iglesia San Jerónimo y San Agustín; el primero con el león a sus pies y el segundo con el comitente del retablo, Guy Guers, también arrodillado. En la predela vemos el pasaje de la Última Cena, dividido en cinco casetones con Jesús en el central y el apostolado en grupos de tres.

Toda la parte central es escultórica y estuvo a cargo del escultor alsaciano Niklaus von Hagenau, activo en el primer tercio del siglo XVI, muy poco conocido fuera del entorno centroeuropeo pese a su extraodinario talento, ejemplo de transición entre el tardogótico y el renacimiento. Sus esculturas para este retablo, conocido como Retablo de Issenheim por su procedencia, están consideradas de las mejores de su trayectoria.

Los paneles laterales son pictóricos y fueron realizados por el alemán Matthias Grünewald, activo entre 1503 y 1528, en pleno estilo renacentista. Uno de ellos representa el encuentro entre los ermitaños San Antón y San Pablo, en un paisaje irreal que se aleja del desierto tebano. Grünewald creó un imaginativo escenario en el que una gran palmera datilera está rodeada de una variedad de vegetación tan exuberante que casi contrasta con el ambiente tranquilo y distendido del encuentro entre los personajes. También hay representados animales, como el cuervo que lleva pan a los ermitaños. Entre la vegetación hay pintadas hierbas medicinales.

El otro panel representa el asunto que tratamos, concretamente la versión en que San Antón es atormentado por los garrotes, picos y garras de los monstruos enviados por el diablo. Caído en el suelo, el eremita recibe la ayuda que había rogado a Dios, cuyas huestes de ángeles descienden para luchar contra el mal. Resulta especialmente curiosa la criatura del ángulo inferior izquierdo con pies de pato, sobre todo por la inflamación estomacal con gangrena, al ser dos de los síntomas de la intoxicación causada por la ingesta del cornezuelo.

El colosal retablo de tipo políptico (269 x 307 cm) fue realizado entre los años 1512 y 1516 para el convento de los antonianos en Issenheim. Desde 1852 se conserva en el Museo de Unterliden, en Colmar, una localidad muy cercana a Issenheim. Hagenau empleó madera de tilo policromada en las esculturas, mientras que Grünewald usó témpera y óleo en las pinturas, realizadas sobre tablas también de tilo.

A Matthias Grünewald también pertenecen las pinturas del retablo una vez cerrado. El gran panel central y el de la predela muestran otros dos pasajes de la Pasión de Cristo: la Crucifixión y el Entierro. El crucificado, señalado por San Juan Bautista con el cordero a sus pies, muestra también síntomas del ergotismo. A sus lados otras dos pinturas con San Sebastián y, de nuevo, San Antón, ambos santos protectores de las epidemias. Un demonio aparece detrás del eremita como anticipando el episodio de las tentaciones que vemos en el retablo una vez abierto. En total son nueve paneles y el conjunto se considera la obra maestra de Grünewald.